在21世紀(jì)，心血管疾病、腫瘤與糖尿病成為危害人類健康的三大疾病，目前，臨床中使用的常規(guī)藥物制劑，如溶液、懸液或乳液等，存在生物利用度低，首過(guò)效應(yīng)，穩(wěn)定性差，靶向性弱等局限性，并具有一定的毒副作用，已逐漸不能滿足臨床用藥的需求，納米技術(shù)的發(fā)展有望在這一方面取得突破(Esposito, 2012)。
1 納米藥物載體的優(yōu)勢(shì)
與傳統(tǒng)的藥物制劑相比，納米藥物載體具備特定的優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)在：1）納米藥物載體可經(jīng)過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入毛細(xì)血管，還可透過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間隙，進(jìn)入病灶，被細(xì)胞以胞飲的方式吸收，實(shí)現(xiàn)靶向用藥，提高了藥物的生物利用率。2）納米載體粒徑較小，擁有較高的比表面，可以包埋疏水性藥物，提高其溶解性，減少常規(guī)用藥中助溶劑的副作用。3）納米藥物載體經(jīng)靶向基團(tuán)修飾后可實(shí)現(xiàn)靶向藥物給藥，可減少用藥劑量，降低其副作用，如葉酸修飾載藥納米粒、磁性載藥納米粒等。 4）納米載體可延長(zhǎng)藥物的消除半衰期（t1/2β），提高有效血藥濃度時(shí)間，提高藥效，降低用藥頻率，減少其毒副作用。5）納米載體可透過(guò)機(jī)體屏障對(duì)藥物作用的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細(xì)胞生物膜屏障等，使藥物到達(dá)病灶，提高藥效(Lim, 2002; Patravale, 2004; Iqbal, 2012)。
2 納米藥物載體的靶向性
與單純的藥物相比，納米藥物載體可實(shí)現(xiàn)靶向藥物治療。靶向給藥治療是指供助載體、配體或抗體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)而選擇性地定位于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。在特定的導(dǎo)向機(jī)制作用下，納米藥物載體輸送藥物到特定靶點(diǎn)，發(fā)揮治療作用，可達(dá)到藥劑用量少、毒副作用低、藥效持續(xù)、生物利用度高、長(zhǎng)時(shí)間保持靶目標(biāo)的有效藥物濃度的效果(Kolluru, 2013; Webster, 2013)。
納米藥物載體的靶向機(jī)制包括被動(dòng)靶向（Passive targeting）、主動(dòng)靶向（Active targeting）和物理化學(xué)靶向（Physico-chemical targeting）。被動(dòng)靶向即自然靶向，指藥物被載體通過(guò)正常生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官。一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動(dòng)靶向性能。納米藥物載體的被動(dòng)靶向作用是通過(guò)血液中網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的吞噬細(xì)胞將一定大小的微粒作為異物而攝取，較大的微粒由于不能濾過(guò)毛細(xì)血管床被機(jī)械截留于某些部位。其中，粒徑大于7 μm的顆粒被肺毛細(xì)血管機(jī)械截留，粒徑小于7 μm被肝脾中單核巨噬細(xì)胞攝取，100-200 nm的顆粒被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)巨噬細(xì)胞攝取，被傳遞至肝枯否細(xì)胞(Kupffer cel1)溶酶體中；50-100 nm的微粒被肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞攝取，而粒徑小于50 nm的顆粒透過(guò)肝臟內(nèi)皮細(xì)胞傳遞到脾和骨髓中。另外，在抗腫瘤研究中，納米藥物載體的被動(dòng)靶向指的是具有納米尺度的藥物載體能透過(guò)不完整的血管壁聚集于腫瘤組織，稱為高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention effect，EPR)。
主動(dòng)靶向是指納米藥物載體經(jīng)配基（抗體、多糖、核酸等）修飾后通過(guò)受體介導(dǎo)的胞吞作用聚集于靶目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療。在細(xì)胞膜表面附著的糖蛋白是細(xì)胞分泌的表面受體，不同種類細(xì)胞表達(dá)的糖蛋白種類和數(shù)量各異。把與受體親和的配基修飾于納米藥物載體上，可以實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送(J. Wang, 2010; Chen, 2011; Yoon, 2012; Sultana, 2013)。
物理化學(xué)靶向是應(yīng)用一些特殊的物理化學(xué)方法如溫度、pH或磁場(chǎng)等外力作用將納米藥物載體導(dǎo)向特定部位，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療。在體外磁場(chǎng)下，磁性納米藥物載體聚集于病灶部位，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向治療，提高了生物利用度，降低了毒副作用(Kumar, 2007; Shen, 2013)。由于腫瘤組織的微環(huán)境是酸性的，腫瘤細(xì)胞中內(nèi)涵體、溶酶體的pH值更低，設(shè)計(jì)具pH響應(yīng)性的納米藥物載體，可以在腫瘤組織中大量釋放藥物，實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向，提高藥效(Wu, 2012; She, 2013)。
3 納米藥物載體的制備方法
納米藥物載體的制備方法包括機(jī)械粉碎法、物理分散法和化學(xué)合成法。其中，機(jī)械粉碎法包括高壓均質(zhì)法，氣穴爆破法、超臨界流體-液膜超聲技術(shù)等；物理分散法包括雙乳化劑蒸發(fā)法、溶劑擴(kuò)散法、乳化-溶劑揮發(fā)法、熔融分散法、高壓乳勻法、逆向蒸發(fā)法和溶劑蒸發(fā)法等；化學(xué)合成法包括乳化聚合法、微乳液法等。
4 納米藥物載體的分類
按照結(jié)構(gòu)不同，納米藥物載體可分為納米粒、納米膠囊、納米微球、納米凝膠等；按照材料不同可分為無(wú)機(jī)納米材料、類脂類納米載體和高分子納米載體(Abreu, 2011; Zeng, 2011; Sanchez-Moreno, 2012)。其中，類脂類納米載體包括納米脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米粒；而高分子的納米藥物載體包括天然高分子聚合物，如殼聚糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸等，和人工合成的高分子聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）樹(shù)枝狀大分子等(Kogan, 2007; Jayant, 2009; AcharyaSahoo, 2011;GulbakeJain,2012) 。
5 類脂類納米藥物載體
5.1 納米脂質(zhì)體
納米脂質(zhì)體(Nanoliposomes) 是粒徑為 10-100nm的單室脂質(zhì)體，納米脂質(zhì)體不僅具有脂質(zhì)體的良好性質(zhì)，還在穩(wěn)定性、吸收和體內(nèi)分布等方面呈現(xiàn)納米效應(yīng)，因此在藥物制劑領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用前景，是納米藥物載體研究的新途徑。
作為藥物載體，納米脂質(zhì)體具有很高的應(yīng)用價(jià)值。它具有以下優(yōu)點(diǎn)：由磷脂和膽固醇組成，具有生物相容性和生物可降解性；可包載兩親性藥物, 延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，提高藥物生物利用度；通過(guò)靶向基團(tuán)功能化修飾后實(shí)現(xiàn)靶向給藥，有效降低毒副作用。載阿霉素納米脂質(zhì)體是第一個(gè)獲得美國(guó)食品藥物管理局(FDA) 批準(zhǔn)的納米脂質(zhì)體藥物制劑，應(yīng)用于卵巢腫瘤和骨髓瘤的治療(Rudra, 2010)。
納米脂質(zhì)體的制備通常包括兩個(gè)步驟；脂質(zhì)體的制備和脂質(zhì)體的納米化。制備脂質(zhì)體主要通過(guò)薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、冷凍干燥法、超聲分散法等方法實(shí)現(xiàn)，而脂質(zhì)體的納米化則主要通過(guò)超聲波破碎法、高壓均質(zhì)法、超臨界CO2流體法等方法進(jìn)行，從而得到納米尺度的單室脂質(zhì)體。(Guan, 2011; Wang, 2011; Zhong, 2013)。
目前，已有多家脂質(zhì)體公司從事納米脂質(zhì)體的研究和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，應(yīng)用領(lǐng)域主要是藥品、食品和化妝品等，具有廣泛的應(yīng)用前景。但是作為藥物載體，納米脂質(zhì)體也有不足，如易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)( RES)清除，易沉淀富集，載藥量低，穩(wěn)定性差以及制備方法和工藝仍不完善等，所以真正開(kāi)發(fā)出來(lái)的納米脂質(zhì)體產(chǎn)品并不多，這需要研究工作者進(jìn)一步的研究，克服局限性，最終實(shí)現(xiàn)該劑型在藥物載體方面的廣泛應(yīng)用(Mozafari, 2010)。
5.2 固體脂質(zhì)納米粒
固體脂質(zhì)納米粒(Solid lipid nanoparticles，SLN)是20世紀(jì)90年代初發(fā)展起來(lái)的新一代亞微粒給藥系統(tǒng)，SLN的粒徑為10-1000 nm，以卵磷脂、甘油三脂等天然或合成的類脂為載體，包埋或吸附藥物制成納米遞藥系統(tǒng)，由于載體材料具有較好的生物降解性和生物相容性，毒性低，制備的載藥納米?？蓪?shí)現(xiàn)控釋、緩釋、靶向給藥等特點(diǎn)，成為藥物給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)(Baek, 2012; Chen, 2012)。
SLN的制備可通過(guò)高壓乳勻法、乳化沉淀法、微乳法、薄膜-超聲分散法以及溶劑擴(kuò)散法等。其中，高壓乳勻法分為熱乳勻法和冷乳勻法，是可用于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法(Souto, 2005; Lee, 2007; Silva, 2011)。
SLN的給藥途徑包括注射、口服、經(jīng)皮、眼部以及肺部給藥。其中，注射給藥可以延長(zhǎng)有效血藥濃度時(shí)間，實(shí)現(xiàn)緩釋和靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)；通過(guò)噴霧干燥或冷凍干燥法可制成SLN粉末，經(jīng)口服給藥可以提高藥物的生物利用度(Priano, 2007; SawantDodiya, 2008; DangZhu, 2013)。
作為藥物載體，SLN具有明顯的優(yōu)點(diǎn)。1）SLN可以增加藥物穩(wěn)定性，控制藥物釋放，并能實(shí)現(xiàn)靶向用藥；2）可包載親水親脂性藥物；材料為類脂，具有生物可降解性；3）高壓乳勻法可避免有機(jī)溶劑的使用，減少制備環(huán)節(jié)帶來(lái)的毒性；4）生產(chǎn)可放大，可用于工業(yè)化生產(chǎn)；5）可通過(guò)凍干或噴霧干燥制成固體粉末，長(zhǎng)期保存(Hao, 2012; Silva, 2012)。
然而，作為藥物載體，SLN也有一些局限性，比如SLN的載藥量較低，一般只有1-5 %；SLN分散液穩(wěn)定性較差，粒徑易變大；部分藥物的SLN劑型突釋明顯，這些因素都限制了SLN的廣泛應(yīng)用(Varshosaz, 2010)。
6 天然高分子聚合物
6.1 殼聚糖納米藥物載體
殼聚糖(Chitosan)，又名為甲殼質(zhì)，結(jié)構(gòu)為(1,4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡聚糖，是甲殼素部分脫乙酰后得到的一種天然多糖。殼聚糖具有生物相容性、生物可降解性、抑菌性以及抗氧化活性等特點(diǎn)，是一種比較安全的活性多糖，另外殼聚糖分子鏈上含有易被化學(xué)改性的羥基和氨基，是一種非常有前景的生物材料，在醫(yī)藥、食品、化工、農(nóng)業(yè)、紡織等多領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。
殼聚糖納米粒的制備技術(shù)主要包括凝聚/沉淀法、大分子復(fù)合法、自組裝法、反相膠束法、乳化揮發(fā)法、共價(jià)交聯(lián)法以及離子凝膠法等。作為藥物載體，殼聚糖具有以下優(yōu)勢(shì)：1）有良好的生物相容性；2）含有易被化學(xué)修飾的羥基和氨基，有助于制備靶向的藥物載體；3）帶有正電荷，易于作為基因載體；4）自身的生物活性，如抗菌活性、抗腫瘤活性、抗凝血、抗感染等(Guan, 2012; GulbakeJain, 2012; Majedi, 2013)。
Berrada等制備了載喜樹(shù)堿殼聚糖納米粒，實(shí)驗(yàn)顯示，與自由喜樹(shù)堿相比，載藥納米粒具有更強(qiáng)的腫瘤抑制作用，動(dòng)物體重沒(méi)有出現(xiàn)明顯變化(Ruel-Gariepy, 2004)。Janes等制備了載阿霉素殼聚糖納米球，實(shí)驗(yàn)顯示，載藥納米粒具有緩釋作用，與單純阿霉素相比，載藥納米粒具有相似的抗腫瘤活性(Janes, 2001)。Park等制備了載阿霉素PEG殼聚糖納米粒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，載藥納米粒具有pH響應(yīng)性，在酸性環(huán)境中藥物釋放量增加，在一定程度上降低了阿霉素的毒副作用(J. Y. Lee, 2011)。
6.2 海藻酸納米藥物載體
海藻酸鈉（Sodium Alginate）是一種從海洋藻類植物中分離到的天然多糖類化合物，屬于天然高分子，由β-D-甘露糖醛酸（Mannuronic acid）和α-L-古洛糖醛酸（Guluronic acid）通過(guò)1,4-糖苷鍵鏈接而成的高分子化合物。研究表明海藻酸鈉具有良好的生物相容性、生物可降解性，可作為蛋白質(zhì)、基因等藥物的載體(Wu, 2011; Zhai, 2013)。
在陽(yáng)離子存在下，海藻酸鈉分子內(nèi)或分子間交聯(lián)，形成納米級(jí)顆粒。Zahoor等通過(guò)離子交聯(lián)法制備粒徑235.5 nm的海藻酸鈉納米粒，具有較高的包封率（利福平，80-90 %），提高了藥物的生物利用度，延長(zhǎng)了有效血藥濃度時(shí)間(Ahmad, 2005)。海藻酸鈉也可以通過(guò)多聚電解絡(luò)合形成納米粒。Sarmento 等在氯化鈣的作用下制備了載胰島素的殼聚糖/海藻酸鹽納米粒，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)位于納米粒內(nèi)部的胰島素結(jié)構(gòu)穩(wěn)定(Sarmento, 2007)。
另外，海藻酸鈉經(jīng)疏水修飾后形成自組裝納米粒。Yang等以N,N-二環(huán)己基碳二亞胺（DCC）為偶聯(lián)劑，以膽固醇為疏水基團(tuán)，制備了兩親性聚合物，在水中自聚集成粒徑100~200 nm的納米粒(Yang, 2011)。趙士睿等以脫氧膽酸為疏水基團(tuán)，以海藻酸鈉為親水鏈，制備了脫氧膽酸修飾海藻酸鹽納米粒，并成功制備了載魚(yú)藤酮納米粒(趙士睿, 2011)。
7 人工合成高分子聚合物
7.1 聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米藥物載體
聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA)由乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，是一種功能高分子有機(jī)化合物，已通過(guò)美國(guó)美國(guó)FDA認(rèn)證。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性、機(jī)械強(qiáng)度以及良好的可塑性，在醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域有廣泛的的用途，目前已被制作為人工導(dǎo)管，藥物緩釋載體，組織工程支架材料等(AcharyaSahoo, 2011; Li, 2012; Sundararaj, 2012)。
作為藥物載體，PLGA具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）由羥基乙酸(或稱乙醇酸)和乳酸聚合而成，合成工藝成熟； 2）具有可控的粒徑，納米粒分散度小；3）能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的長(zhǎng)時(shí)間緩釋（數(shù)周或數(shù)月），降低了用藥頻率，提高患者順應(yīng)性；4）經(jīng)修飾后的PLGA納米粒適于包埋生物活性分子如蛋白、基因DNA，疫苗等；5）在PLGA表面修飾配基后，可實(shí)現(xiàn)藥物的靶向遞送(Liu, 2012; Rafati, 2012; Martin-Banderas, 2013)。
7.2 樹(shù)枝狀聚合物納米藥物載體
樹(shù)枝狀聚合物（Dendrimer）由Tomalia DA博士于20世紀(jì)80年代初發(fā)明并成功合成的，是由疏水的內(nèi)部空間和親水性的表面構(gòu)成的樹(shù)枝狀聚合物。近年來(lái)，樹(shù)枝狀聚合物在藥物運(yùn)送載體、醫(yī)療成像等多個(gè)方面都得到了應(yīng)用。樹(shù)枝狀聚合物具有納米級(jí)結(jié)構(gòu)，直徑為10～130 nm（依賴于合成代數(shù)）。與其他高分子聚合物相比，樹(shù)枝狀聚合物具有低粘度、高溶解性、可混合性、高反應(yīng)性以及可控的體積和形態(tài)等特點(diǎn)。
作為藥物載體，樹(shù)枝狀聚合物具有以下優(yōu)勢(shì)：1）特殊的疏水內(nèi)腔有利于包埋藥物；2）可控的粒徑和形態(tài)有助于包裹不同大小的藥物分子；3）改變官能團(tuán)性質(zhì)有助于攜帶不同類型的藥物分子；4）化學(xué)修飾不同的靶向配基（抗體，蛋白，核酸等）到官能團(tuán)，可以進(jìn)行靶向藥物傳送；5）樹(shù)枝狀聚合物容易被細(xì)胞膜吞噬，適于基因藥物的傳送，進(jìn)行基因治療(Yuan, 2010; Daftarian, 2011; KambhampatiKannan, 2013)。
總之，納米藥物載體具有生物相容性、緩釋控釋、靶向給藥、提高藥效等特點(diǎn)，已成為藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)。除了靶向藥物給藥系統(tǒng)外，納米藥物載體還可以實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期診斷，降低腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，根據(jù)個(gè)性特征進(jìn)行個(gè)性化治療等，在疾病治療領(lǐng)域凸顯廣闊的應(yīng)用前景。
